DULOXETINA

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Manel Pinteño. Servicio de Farmacia. Hospital de Inca  

Margarita Prats. Servicio de Farmacia. Hospital de Formentera

DULOXETINA EN DEPRESIÓN MAYOR

“Este artículo de actualización ha tomado como base los informes de evaluación de Duloxetina realizados para las comisiones de farmacia y terapéutica de diversos hospitales (16-19), especialmente los redactados por los Hospitales de Fuenlabrada (19) y de la Clínica Universitaria de la Universidad de Navarra (18), siguiendo la estructura y metodología del grupo Génesis de la SEFH”.

1.- DESCRIPCIÓN DEL MEDICAMENTO 

Nombre genérico: Clorhidrato de Duloxetina

Nombre comercial: Cymbalta®, Xeristar®

Laboratorio: Lilly, Boehringer Ingelheim España

Grupo terapéutico: Otros antidepresivos                               Código ATC:N06AX

Vía de administración: Oral

Tipo de dispensación: Receta médica. Financiado por la Seguridad Social. Aportación reducida (Cícero)

Vía de registro: Centralizado (EMEA)

 

Presentaciones y precio  

 

Forma farmacéutica y dosis

Envase

Código

Coste por unidad PVP con IVA (€)

Coste por unidad PVL  con IVA (€)

Cymbalta®  caps 30 mg

28 caps

651478.8

1,11

0,73

Cymbalta®  caps 60 mg

28 caps

651479.5

1,77

1,18

Xeristar®  caps 30 mg

28 caps

650590.8

1,11

0,73

Xeristar®  caps 60 mg

28 caps

650498.7

1,77

1,18

 

2.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA

 

2.1 Mecanismo de acción, indicaciones clínicas formalmente aprobadas y posología

Duloxetina es el segundo inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) que sale al mercado, tras Venlafaxina. También inhibe débilmente la recaptación de dopamina sin una afinidad significativa por los receptores histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos. 

Se ha propuesto que la acción inhibitoria sobre el dolor que presenta es el resultado de la potenciación de los tractos descendentes inhibitorios del dolor en el sistema nervioso central.

2.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación

 - AEM/ EMEA Centralizado

17-12-2004: Tratamiento de los episodios depresivos mayores.

26-05-2005: Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético en adultos.

- FDA

08-2004: Dolor neuropático en diabéticos, fibromialgia, tratamiento de episodios depresivos mayores y para incontinencia urinaria.

2.3 Posología 

- Adultos

·    La dosis inicial y de mantenimiento recomendada es de 60mg una vez al día, independientemente de las comidas. En ensayos clínicos se han estudiado dosis superiores a 60mg/día hasta un máximo de 120mg/día repetidas en varias dosis al día. Sin embargo no existe evidencia clínica que sugiera que los pacientes que no responden a la dosis inicial recomendada se beneficien de incrementos en la dosis.

·    Normalmente la respuesta terapéutica se observa a las 2-4 semanas de tratamiento.

- Pacientes de edad avanzada

·   Tan solo se disponen datos clínicos limitados. No se recomienda en pacientes mayores de 75 años hasta que no se dispongan de más datos sobre eficacia.

- Niños y adolescentes

·     No se ha estudiado la seguridad y eficacia en este grupo.

 2.4 Farmacocinética 

La farmacocinética de Duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual, en parte debida al sexo, edad y tabaquismo, aunque ello no conlleva ajuste de dosis.

Se absorbe tras la administración oral, alcanzando el valor de Cmax a las 6 horas. La biodisponibilidad oral absoluta varía entre el 32%-80% (media 50%). Los alimentos retrasan el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima, de 6 a 10 horas, y disminuyen ligeramente el grado de absorción (aproximadamente un 11%), aunque estos cambios no tienen significación clínica.

Se une aproximadamente en un 96% a las proteínas plasmáticas, tanto a la albúmina como a la a-1-glicoproteína ácida. La unión a proteínas no se ve afectada por la insuficiencia renal o hepática.

Se metaboliza de forma extensiva por el hígado (citocromo P450) y los metabolitos se excretan principalmente en la orina. Se considera que los metabolitos circulantes son farmacológicamente inactivos.

La vida media de eliminación tras una dosis oral oscila entre 8 y 17 horas (media de 12 horas). El aclaramiento plasmático varía entre 33 y 261l/h (media de 101l/h).

 2.5 Características comparadas con otros medicamentos similares

Duloxetina

Venlafaxina

Paroxetina
Posología

60mg/día

Hasta un máximo de 120mg

150mg/día

Hasta un máximo de 375mg

20mg/día

Hasta un máximo de 50mg/día

Características diferenciales

    Absorción

        Biodisponibilidad

        1er paso hepático

        Nivel pl. estables

        Tmax

 

 

32-80%

NO

7-14 días

6 horas

 

 

90 – 95%

NO

7-14 días

2 – 4 horas

 

 

50%

SÍ

7-14 días

3 – 4 horas

Distribución

        % unión a prot. plasma

 

96%

 

95%

 

95%

Metabolismo

       Hepático

       Metabolitos activos

 

SÍ

NO

 

SÍ

SÍ

 

SÍ

NO

Eliminación

        T1/2

 

12 horas

 

5 – 11 horas

 

21 horas

Ajuste de dosis

      IR

      IH

 

NO

NO ESTÁ INDICADO

 

SÍ

SÍ

 

NO

NO

 

3.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA

3.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada

Se dispone de la primera revisión del informe EPAR de la EMEA2 (febrero de 2.006), en el que se evalúan 7 estudios pivotales fase III: frente a placebo (HMBHa, HMBHb y HMBC) y de no-inferioridad frente a paroxetina (HMATa, HMATb, HMAYa, HMAYb). Los estudios HMATa, HMATb, HMAYa, HMAYb, HMBHa, HMBHb hacen hincapié en el tratamiento de sintomatología aguda, mientras que el estudio HMBC hace hincapié en la prevención de las recaídas

En fecha 21/12/07, se realizó una búsqueda bibliográfica en MEDLINE utilizando como palabras clave “Duloxetina” y “Major depressive disorder”, limitando la búsqueda a “Randomized Controled Trials”. De esta búsqueda se encontraron 23 ensayos clínicos, 16 de los cuáles no se han tenido en cuenta, por no estar diseñados para evaluar la indicación aprobada o carecer de rigor metodológico. De los ensayos considerados, 6 se corresponden con los Ensayos Pivotales anteriormente mencionados (el estudio HMATa no está publicado). El último estudio considerado, de publicación muy reciente (Perahia 2008), es el primer ensayo clínico publicado que compara directamente a los dos IRSN comercializados: Duloxetina y Venlafaxina.

Además, limitando la búsqueda anterior a “Meta-analysis”, se han encontrado y tomado en consideración 2 estudios de interés (Vis 2005 y Eckert 2006), que comparan de forma indirecta Duloxetina con Venlafaxina y Fluoxetina, y 1 estudio de coste-efectividad (Van Baardewijk 2005).

3.2.a Resultados de los ensayos clínicos

Los criterios primarios de eficacia empleados en todos los ensayos, con excepción del HMBC, han consistido en la variación media desde el inicio hasta el final del periodo de estudio en el Test Psicométrico de Depresión de Hamilton (HAMD). Las puntuaciones registradas en esta escala se interpretan de la siguiente forma: Normalidad: ≤ 7 puntos; Depresión leve o menor: 8-14 puntos; Depresión Mayor: ≥ 15 puntos. El ensayo HMBC utiliza el tiempo hasta recaídas.

Como criterios secundarios se utilizan frecuentemente la tasa de respondedores (% pacientes tratados que experimentan una reducción de al menos un 50% en la escala HAMD-17) y la tasa de remisiones (% pacientes con puntuación final de 7 ó menos).

Además se hacen valoraciones en diferentes subescalas de la HAMD-17 y otras como Escala de Valoración de la Depresión de Montgomery-Asberg (MADRS), la Impresión Global Clínica (GCI) y la Evaluación Global de Paciente (PGI).

a) ENSAYOS FRENTE A PLACEBO

HMBHa (Detke MJ et al. 2002)4; HMBHb (Detke MJ et al. 2002)5

Estudios pivotales fase III è randomizados, doble-ciego y controlados frente a placebo.

Pacientes: 245 pacientes (HMBHa); 267 pacientes (HMBHb)

Tratamientos: Se evalúa eficacia y seguridad de Duloxetina 60mg/día frente a placebo:

·     Duloxetina 60 mg/día (HMBHa n=123; HMBHb n=128). Se incluyeron en el análisis de eficacia 121 (HMBHa) y 123 (HMBHb).

·     Placebo (HMBHa n=122; HMBHb n=139). Se incluyeron en el análisis de eficacia 115 (HMBHa) y 136 (HMBHb).

Duración del estudio: 9 semanas

Criterios de inclusión:

·      edad ³ 18 años, sexo masculino y femenino.

·     Cumplían los criterios diagnósticos de Episodio Depresivo Mayor definido en  la DSM-IV. Los datos basales de HAMD-17  eran ³ 15 y la escala de CGI-S ³ 4.

Criterios exclusión:

patología diferente a EDP como primer diagnostico, patología que impidiese adherirse al protocolo, falta de respuesta a 2 ó más tratamientos antidepresivos adecuados, depresión resistente al tratamiento, patología sistémica severa. Inicio o final de psicoterapia  dentro de las 6 semanas del reclutamiento o inicio de psicoterapia durante el inicio del estudio. Historial de consumo de sustancia de abuso o dependencia dentro de 1 año del inicio de estudio.

 

HMBHa

Variables

HAMD17 basal

Cambio en HAMD17

95%IC

Valor p comparado a Placebo

Variable Principal

Valor medio

DE

LS media

Cambio en HAMD17

* Duloxetina 60 mg/día

* Placebo

 

21,51

21,09

 

4,10

3,71

 

-9,47

-5,67

(-5,55, -2,05)

< 0,001

Variables Secundarias

Duloxetina

(%)

Placebo

(%)

RAR (95%CI)

P

NNT (95%CI)

Tasa de Respuesta HAMD17

Tasa de Remisión HAMD17

45

31

23

15

22% (10,2-33,7)

15% (5,5-26,5)

< 0,001

0,003

4,5(3-9,7)

6 (3,8-18)

HMBHb

Variables

HAMD17 basal

Cambio en HAMD17

95%IC

Valor p comparado a Placebo

Variable Principal

Valor medio

DE

LS media

Cambio en HAMD17

* Duloxetina 60 mg/día

* Placebo

 

20,28

20,49

 

3,32

3,421

 

-8,75

-7,02

(-3,45, -0,02)

0,048

Variables Secundarias

Duloxetina

(%)

Placebo

(%)

RAR (95%CI)

P

NNT (95%CI)

Tasa de Respuesta HAMD17

Tasa de Remisión HAMD17

50

32

35

24

15% (3-27)

8% (-3 - 19)

0,017

0,212

6,7(3,7-32)

12 (5 - ∞)
N= número pacientes; HAMD17= 17 ítems Hamilton Depression Rating Scale; DE=Desviación Estándar; LS= Least Square; CI= Intervalo de Confianza; RAR=Reducción Absoluta del Riesgo; NNT= Número Necesario a Tratar

COMENTARIOS DE LOS ENSAYOS HMBHa y HMBHb

  1. En ambos ensayos Duloxetina redujo de forma significativa la puntuación de la escala HAMD-17 comparada con placebo. Esta diferencia, pese a que fue estadísticamente significativa en ambos estudios, únicamente fue clínicamente relevante en el HMBHa, ya que en el HMBHb la diferencia fue inferior a los 2,73 puntos para los que se había diseñado el estudio. 

  2. Se considera que lo más adecuado para determinar la eficacia de los antidepresivos es la remisión del episodio. Sólo el HMBHa demostró superioridad sobre placebo en este aspecto.

HMBC (Perahia DG et al. 2006)8

Estudio pivotal fase III è randomizado, doble-ciego y controlado frente a placebo.

Tratamientos: Se evalúa la prevención de recaídas en los pacientes que habían obtenido respuesta a un tratamiento previo de 12 semanas con Duloxetina 60mg/día (fase inicial abierta) y que fueron aleatorizados a Duloxetina 60mg/día o placebo durante 26 semanas más (fase continuación). Si se producía recaída, los pacientes entraban en una tercera fase de rescate, en la que los pacientes que recibían placebo pasaban a recibir Duloxetina 60mg/día, mientras que los que recibían Duloxetina 60mg/día pasaban a recibir Duloxetina 120mg/día.

Pacientes: 533 (fase inicial abierta); 278 (fase continuación) à Duloxetina 60 mg/día (n=136) y Placebo (n=142)

Duración del estudio: fase inicial abierta à 12 semanas; fase continuación à 26 semanas

Criterios de inclusión:

·          edad ³ 18 años, sexo masculino y femenino.

·          Cumplían los criterios diagnósticos de Episodio Depresivo Mayor definido en  la DSM-IV, confirmado mediante entrevista estructurada MINI, con HAMD-17 ³ 18 y la escala de CGI-S ³ 4.

·          Haber pasado al menos otro episodio depresivo mayor antes de entrar en el estudio.

Fase continuación

·          Sin diagnóstico de depresión mayor según DSM-IV en las semanas 10 y 12 de la fase aguda.

·          HAM-D17≤9 y CGI-S ≤ 2

Criterios exclusión:

Diagnóstico DSM-IV diferente a depresión mayor, o diagnóstico de cualquier cuadro de ansiedad durante el año anterior; depresión resistente al tratamiento; riesgo grave de suicidio; condición médica grave.
La recaída se definió como aumento en CGI-S ³ 2 puntos respecto a la obtenida en la semana 12, y criterio de depresión mayor en MINI en 2 visitas separadas al menos 2 semanas.

Resultados
Tiempo hasta la aparición de recaídas:

 

Duloxetina

n=132

(%)

Placebo

n=137

(%)

RAR (95%CI)

P

NNT

(95%CI)
% recaídas 17,4 28,5 -11% (-1,1, -21) 0,042 10 (5 – 91)
N= número pacientes; HAMD17= 17 ítems Hamilton Depression Rating Scale; CI= Intervalo de Confianza; RAR=Reducción Absoluta del Riesgo; NNT= Número Necesario a Tratar

COMENTARIOS DEL ENSAYO HMBC

  1. En este estudio, que evaluó la prevención de recaídas en pacientes que habían obtenido respuesta a un tratamiento previo de 12 semanas con Duloxetina, los pacientes en tratamiento con Duloxetina mostraron un tiempo hasta la aparición de recaídas significativamente superior a placebo. 

  2. El porcentaje de recaídas en los pacientes en tratamiento con Duloxetina fue significativamente inferior a placebo (17,4% frente a 28,5%).

b) ENSAYOS NO-INFERIORIDAD FRENTE A PAROXETINA

HMATb (Goldstein DJ et al. 2004)7

Ensayo pivotal fase III è randomizado, doble-ciego y controlado frente a placebo y Paroxetina.

Pacientes: 353 pacientes

Tratamientos:

·          Duloxetina 20 mg/12 horas (n=86)

·          Duloxetina 40 mg/12 horas (n=91)

·          Paroxetina 20 mg/día (n=87)

·          Placebo (n=89)

Duración del estudio: 8 semanas

Criterios de inclusión: 

·          pacientes con Episodios de Depresión Mayor estadio IV (DSM-IV) durante 8 semanas. La variable principal analizada era el cambio en la cifra de  HAMD-17 respecto al valor inicial.

·          edad ³ 18 años, sexo masculino y femenino.

Criterios de exclusión:

patología diferente a EDP como primer diagnostico, patología que impidiese adherirse al protocolo, falta de respuesta a 2 ó más tratamientos antidepresivos adecuados, depresión resistente al tratamiento farmacológico, patología sistémica severa, inicio o final de psicoterapia  dentro de las 6 semanas del reclutamiento o inicio de psicoterapia durante el inicio del estudio, historial de consumo de sustancia de abuso o dependencia dentro de 1 año del inicio de estudio.
El estudio se diseñó para poder detectar una diferencia de 3,25 puntos en HAMD-17. Fijaron un delta de no-inferioridad de 2,2 en la escala HAMD-17

Variables  evaluadas en el estudio

HAMD17 basal

Cambio en HAMD17

95%IC

Valor p comparado a Placebo

Variable Principal:

Cambio en HAMD17

Valor medio

DE

LS media

Duloxetina 40 mg/día (n=84)

Duloxetina 80 mg/día (n=86)

Paroxetina 20 mg/día (n=84)

Placebo (n=88)

18,63

18,06

17,65

17,19

5,85

4,52

5,13

5,11

-6,08

-6,77

-5,18

-3,67